Neue on-DNA-Chemie hilft bei der Wirkstoffsuche
Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Kohlenforschung, der RWTH Aachen und der Universität Bielefeld haben eine neue Strategie zur Funktionalisierung von DNA-gekoppelten Molekülen entwickelt – ein entscheidender Fortschritt für sogenannte DNA-encoded libraries (DELs), die in der pharmazeutischen Forschung eine Schlüsselrolle spielen. Die Ergebnisse wurden nun Open Access in Nature Chemistry veröffentlicht.
DELs ermöglichen es, Milliarden kleiner Moleküle parallel zu testen, um Wirkstoffe zu identifizieren. Jedes Molekül ist dabei mit einem einzigartigen DNA-Barcode versehen, der eine schnelle Identifikation nach Bindung an ein Zielprotein erlaubt. Das Verfahren ist effizient und kostengünstig, aber weil die Moleküle an empfindliche DNA-Stränge gebunden sind, dürfen nur sehr milde Reaktionen verwendet werden. Das schränkt die chemische Vielfalt bisher stark ein.
Das Forschungsteam hat nun eine Methode entwickelt, um sogenannte C–H-Funktionalisierungen direkt auf DNA-gekoppelten Molekülen durchzuführen. Damit lassen sich selbst chemisch träge Stellen eines Moleküls gezielt verändern, ohne die DNA zu beschädigen. Die Reaktion basiert auf speziell entwickelten Selenoxid-Reagenzien, die unter wässrigen, DNA-kompatiblen Bedingungen arbeiten und eine vielseitig nutzbare funktionelle Gruppe einführen.
Die neue Methode ist mit vielen für die medizinische Chemie typischen Strukturen kompatibel – darunter Indole, Aniline und Piperazine und eröffnet neue Möglichkeiten zur späten Diversifizierung von DELs. So können künftig vielfältigere Verbindungen in die Wirkstoffsuche eingebracht werden.
